ミトコンドリアがダイナミックに振る舞う意義とは何なのか？(Cell Metabolism2018年10月2日号掲載予定論文)
[紹介論文] Yamada, T., Murata, D., ... & Sesaki, H. (2018). Mitochondrial Stasis Reveals p62-Mediated Ubiquitination in Parkin-Independent Mitophagy and Mitigates Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Cell metabolism.
[論文URL] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413118303966?via%3Dihub
この記事の見出し
結論から言うと、ミトコンドリアの分裂・融合が起きることそれ自体は重要ではなく、ミトコンドリアの大きさが大事である[*1]、そして、その大きさの異常がマイトファジー[*2]を阻害することで疾患になる、ということを示した論文。
[*1：逆に言えば、肝細胞におけるミトコンドリアの分裂と融合の意義はミトコンドリアの大きさを制御することであるということが示されたのである。]
[*2：このマイトファジーはPink1-Parkin経路に非依存的で著者らが新規に見つけた経路で起こる]
ということで今回abstractを全訳するのは、2018年10月2日号のCell Metabolismに掲載予定の「Mitochondrial Stasis Reveals p62-Mediated Ubiquitination in Parkin-Independent Mitophagy and Mitigates Nonalcoholic Fatty Liver Disease. (ミトコンドリアの分裂と融合の停止が示したParkinに依存しないマイトファジーをひき起こすp62を介したユビキチン化および非アルコール性脂肪性肝疾患の症状の抑制)」という論文。 米国ジョンズ・ホプキンズ大学Department of Cell Biologyの瀬崎博美教授が率いるラボからのお仕事。
Abstract
It is unknown what occurs if both mitochondrial division and fusion are completely blocked. Here, we introduced mitochondrial stasis by deleting two dynamin-related GTPases for division (Drp1) and fusion (Opa1) in livers. Mitochondrial stasis rescues liver damage and hypotrophy caused by the single knockout (KO). At the cellular level, mitochondrial stasis re-establishes mitochondrial size and rescues mitophagy defects caused by division deficiency. Using Drp1KO livers, we found that the autophagy adaptor protein p62/sequestosome-1-which is thought to function downstream of ubiquitination-promotes mitochondrial ubiquitination. p62 recruits two subunits of a cullin-RING ubiquitin E3 ligase complex, Keap1 and Rbx1, to mitochondria. Resembling Drp1KO, diet-induced nonalcoholic fatty livers enlarge mitochondria and accumulate mitophagy intermediates. Resembling Drp1Opa1KO, Opa1KO rescues liver damage in this disease model. Our data provide a new concept that mitochondrial stasis leads the spatial dimension of mitochondria to a stationary equilibrium and a new mechanism for mitochondrial ubiquitination in mitophagy.
以下参考記事をもとにした全訳。 ミトコンドリアの分裂と融合の両方が完全に阻止された場合、何が起こるのだろうか。この論文では、肝臓における分裂（Drp1）および融合（Opa1）のための2つのダイナミン関連GTPaseを欠失させることによって、ミトコンドリアの均衡状態を導入した。ミトコンドリアを均衡状態におくことで、単一のノックアウト（KO）[*Drp1KOのみあるいはOpa1KOのみ]によって引き起こされる肝臓損傷および低栄養性がレスキューされた。細胞レベルでは、ミトコンドリアを均衡状態におくことで、ミトコンドリアの大きさを再構成し、分裂不全によって引き起こされるマイトファジーの欠陥がレスキューされた。[*この段階で、ミトコンドリアの巨大化がマイトファジー：ミトコンドリア選択的なオートファジーの非効率化をひき起こし，組織の損傷の原因になることが明らかになった。]Drp1をKOした肝臓を用いて、著者らは、一般にユビキチン化の下流で機能すると考えられているオートファジーアダプタータンパク質p62/sequestosome-1が、ミトコンドリアのユビキチン化を促進することを新規に発見した。 このp62が、cullin-RINGユビキチンE3リガーゼ複合体の2つのサブユニット、Keap1およびRbx1をミトコンドリアにリクルートするという経路が提案されている。 これらはDrp1をKOしたときだけの現象ではなく、非アルコール性脂肪性肝疾患の肝臓ではミトコンドリアが巨大化し、マイトファジー中間体が蓄積していることが示されている。さらにDrp1とOpa1のダブルKOによるミトコンドリアの均衡状態と同様に、Opa1のKOがこの疾患モデルの肝臓損傷をレスキューする。以上のデータは、ミトコンドリアの均衡状態が、ミトコンドリアの空間次元について定常平衡に導くこと[*つまり、大きさを整えるってこと]、及び、マイトファジーにおけるミトコンドリアのユビキチン化の新規経路という新しい概念を提供する。
これがミトコンドリア全般に言えることだとしたら、ミトコンドリアをライブイメージングする必要性がグンと下がるように思う。マイトファジーの新規経路もアツい。
なお今回の記事に関しては以下の新着論文レビューの記事を参考にして書きました。
既に著者ら直々の解説があるので、こちらも是非参考にされて下さい。
ミトコンドリアの分裂と融合の停止が示したマイトファジーをひき起こすユビキチン化および非アルコール性脂肪性肝疾患の症状の抑制：ライフサイエンス 新着論文レビュー
