アルツハイマー病の起因と予防について

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アルツハイマー病の起因と予防について

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アルツハイマー病の起因と予防について
1.血漿遊離アミノ酸にはアポリポ蛋白E由来のアミノ酸が存在する
2.アルツハイマー病の起因と予防について

〔キーワード〕
血漿遊離アミノ酸plasma free amino acids
アポリポ蛋白Eapolipoprotein E:apoE
システインcysteine:Cys)
アルツハイマー病Alzheimer’s disease:AD

〔著者名〕
小林正嗣(Kobayashi Masatsugu)
大津市湖城が丘12-1-407 kobay48@nifty.com
京都大学理学部動物学科(理33)離籍 臨床検査技師

はじめに
アポリポ蛋白E (apolipoprotein E:apoEの20種の各アミノ酸残基数と血漿遊離アミノ酸の当該アミノ酸の各濃度との間には強い相関が認められることから,血漿遊離アミノ酸にはapoE由来のアミノ酸が存在することが考えられる.そうであれば,apoE,すなわち,アポリポ蛋白E3apoE3には存在するシステインcysteine:Cys) がアポリポ蛋白E4apoE4には存在しないことから,apoE4のヒトの血漿遊離アミノ酸にはapoE由来のCysが欠損することが考えられる.一方,apoE4とアルツハイマー病Alzheimer’s disease:ADとの関連が報告されていることから,apoE4のヒトの血漿遊離アミノ酸におけるapoE由来のCysの欠損がADの起因となっている可能性が考えられる.

1.血漿遊離アミノ酸にはアポリポ蛋白E由来のアミノ酸が存在する
表1は20種のアミノ酸ヒトの蛋白を構成する20種のアミノ酸からなるアポリポ蛋白Eapolipoprotein EapoEすなわちapoE31,2) の各アミノ酸残基数と文献例13) の当該血漿遊離アミノ酸の各平均濃度との対比である文献例1は健常成人ボランティア51人の朝空腹時の血漿遊離アミノ酸の平均濃度μmol/ℓ,High Performance Liquid ChromatographyHPLC法によるである
表2にapoEの各アミノ酸残基数と 文献例1の血漿遊離アミノ酸の当該アミノ酸の各平均濃度μmol/ℓ)との相関係数 r=0.959*** (p<0.001)を示す
相関係数を求めるにあたってはインスリンと成長ホルモンの作用により血漿中での代謝の亢進が推測されるロイシンleucineLeuとアルギニンarginineArgを除外したまた2個のシステインcysteineが繋がったシスチンcystineとして測定されるシステインcysteineCysを除外したアスパラギン酸aspartic acidAspとアスパラギンasparagineAsn),グルタミン酸glutamic acidGluとグルタミンglutamineGlnについてはそれぞれ同じアミノ酸残基であることからそれぞれの和Asp+AsnGlu+Glnを用いた
図1に表2のapoEの各アミノ酸残基数と文献例1の当該血漿遊離アミノ酸の各平均濃度μmol/ℓとの相関図を示した
apoEの各アミノ酸残基数と血漿遊離アミノ酸の当該アミノ酸の各平均濃度との間に高い相関係数が認められることは血漿遊離アミノ酸にはapoE由来のアミノ酸が存在することの証左であろうと考えられる
この表2の例に示すような高い相関係数は血漿遊離アミノ酸の平均濃度のみならず個々の測定例やあるいは文献例24)の血漿遊離アミノ酸濃度mg/100mlなどからも容易に計算できるので追試確認していただけるようであれば幸いである
なお血漿遊離アミノ酸にapoE由来のアミノ酸が存在するとすればそれはなぜヒトが断食や飢餓空腹を生き延びることができるのかを説明するものでもあり今世紀の新しい知見となるものと思われる

2.アルツハイマー病の起因と予防について
アルツハイマー病の起因について
前項でアポリポ蛋白Eapolipoprotein EapoEすなわちapoE3の各アミノ酸残基数と血漿遊離アミノ酸の当該アミノ酸の各濃度との相関性から血漿遊離アミノ酸にはapoE由来のアミノ酸の存在が考えられることを述べたが血漿遊離アミノ酸にapoE由来のアミノ酸が存在する とすればアポリポ蛋白E4apoE41,2) のヒトではapoEすなわちapoE3には1個存在するシステインcysteineCysがapoE4には存在しないことからその血漿遊離アミノ酸にはapoE由来のCysが欠損することが考えられるCysはいわゆる非必須アミノ酸であり 食餌からは摂取されにくいことからこのapoE由来のCysの欠損による血漿遊離アミノ酸におけるCysの欠乏はすなわち蛋白の形成に必須の20種のアミノ酸いわゆる蛋白形成アミノ酸の1つであるCysの欠乏でありヒトの身体になんらかの不具合をもたらすことが考えられる一方apoE4とアルツハイマー病Alzheimer’s diseaseADとの関連の可能性があること5,6,7)すなわちapoEはapoE3が正常型野生型でありapoE4はADの危険因子と考えられていることから,「apoE4のCysの不在によるその血漿遊離アミノ酸におけるapoE由来のCysの欠損がADの発病に関係している可能性が考えられる

2血漿Cysの補完がADの予防に有効である可能性が考えられること
apoE4のCysの不在による血漿遊離アミノ酸におけるCysの欠乏がADに関係しているとすれば血漿Cysの補完がADの予防に有効である可能性が考えられるしかしながら血漿遊離アミノ酸の濃度は必須アミノ酸では蛋白食による変動増加が明らかであるが非必須アミノ酸では蛋白食による変動が明らかでないことから8)血漿Cysの補完は容易なことではないものと思われるまたその補完にたとえばCys製剤の輸液が有効であるとしても,「apoE4のCysの不在による血漿遊離アミノ酸におけるCysの欠乏は生来の生涯にわたることであり輸液の適用は簡単ではない
apoE4のCysの不在による血漿遊離アミノ酸におけるCysの欠乏の補完にはその補完をCys製剤の経口摂取で可能とするような創薬が望まれる
本稿がADの解明と創薬研究の一方向となるようであれば幸いである

文献
1) Weisgraber,K.H. , Rall,S.C.,Jr. & Mahley,R.W. Human E apoprotein heterogeneity. Cysteine-arginine interchanges in the amino acid sequence of the apo-E isoforms. 1981. J Biol Chem 256,9077-9083. (PMID:7263700)
2) Rall,S.C.,Jr. , Weisgraber,K.H. & Mahley,R.W. Human apolipoprotein E. The complete amino acid sequence. 1982. J Biol Chem 257,4171-4178. (PMID:7068630)
3) 小林正嗣,村田和弘,木村隆:血漿アミノ酸の各平均濃度の比率とアポ蛋白Eの各アミノ酸残基の存在比率との類似性―血漿アミノ酸のアポ蛋白E由来の可能性.2002 臨床検査 46:1167-1172.注)1167頁の右側10行目から12行目までの3行を削除.1168頁の表1のアポ蛋白のEをE(E3)に修正して,当該欄のCysの数2を1に訂正,及び,Argの数33を34に訂正.
4) William H.Stein and Stanford Moore.The free amino acids of human blood plasma.1954.J Biol.Chem.211:915-926.(PMID:13221597)
5) Corder,E.H. et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. 1993. Science 261,921-923. (PMID:8346443)
6) Maestre,G. et al. Apolipoprotein E and Alzheimer’s disease: ethnic variation in genotypic risks.1995.Ann Neurol 37, 254-259. (PMID:7847867)
7) 奥泉薫,辻省次:アルツハイマー病危険因子としてのアポリポ蛋白質Eとその受容体の分子遺伝学.1996 蛋白質 核酸 酵素41:22-26
8) 奥田豊子,高谷小夜子,吉岡利治,他:摂取たん白レベルと血漿遊離アミノ酸 1972 栄養と食糧 25:565-571

*本稿の表1表2に引用するデータは,「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」の第1章第3適用範囲の1適用される研究のウの①②に該当し、本倫理指針の対象外である.
*利益相反なし

Copyright © 2017 Kobayashi Masatsugu

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